Rene Russo, Burbank, California'da bir barmen ve fabrika işçisi olan Shirley ve Nino Russo'nun çocuğu olarak dünyaya geldi. Heykeltıraş ve tamirci olan babası, Rene daha iki yaşındayken aileyi terk etti ve bu nedenle annesi, Rene ve kız kardeşi Toni'yi bekar bir anne olarak büyüttü. Babası İtalyan kökenliydi ve annesi İtalyan ve Alman-İngiliz-İrlanda kökenliydi.