24 Mayıs 1965, Illinois, ABD Sinemada oyunculuğa 1989 yılında Brian De Palma'ın yönettiği Savaş Kurbanları/Casualties of War adlı filmiyle başlayan John C. Reilly, aynı yıl Neil Jordan'ın Biz Melek Değiliz/We're No Angels adlı filminde oynadı. Bunların ardından rol aldığı Yıldırım Günleri/Days of Thunder, Hoffa, Vahşi Nehir/The River Wild, Dolores Claiborne, İnce Kırmızı Hat/The Thin Red Line, Gerçek Öpücük/Never Been Kissed, Manolya/Magnolia ve Aşk Oyunu/For Love of the Game adlı filmlerde canlandırdığı karakterle olumlu eleştiriler aldı. John C. Reilly'i son dönemlerde, yönetmenliğini Wolfgang Petersen'in yönettiği Kusursuz Fırtına/The Perfect Storm adlı filmde George Clooney, Mark Wahlberg ve Diane Lane ile izledik… Ardından The Anniversary Party, Frank's Book, The Good Girl, New York Çeteleri/Gangs of New York, Saatler/The Hours'da rol aldı. Reilly son çalışması Chicago ile En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu dalında Oscar ve Altın Küre'ye aday gösterildi...
